近日，国际知名期刊Nature Nanotechnology（2020 IF: 31.538）在线发表了我校莫然教授团队的最新研究成果“A nanotherapeutic strategy to overcome chemotherapeutic resistance of cancer stem-like cells”。我校博士后沈诗洋为本文第一作者，莫然教授为唯一通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。
肿瘤异质性（Intratumour heterogeneity）是恶性肿瘤的重要特征之一，表现为同一肿瘤内存在着不同基因型或表型的肿瘤细胞对药物的敏感度不同，是肿瘤治疗的巨大挑战。肿瘤干样细胞（Cancer stem-like cells），又称肿瘤起始细胞，具有自我更新、高致瘤性、强耐药性等特征，是造成肿瘤异质性的主要原因之一。虽然目前已有通过分化疗法与化疗联用改善干性相关耐药肿瘤的治疗，但仍面临分化诱导剂与化疗药物因不同药动学行为和作用机制导致的协同效率不佳等局限。为了增强两药对干性相关耐药肿瘤的协同治疗效率，莫然教授团队提出循时自控释药物共递送系统介导的趋同化治疗新策略。
该团队设计了低氧敏感硝基咪唑修饰透明质酸-草酸酯-喜树碱（模型化疗药物）偶联前药，物理包埋全反式维甲酸（模型分化诱导剂），构建了自组装聚合物胶束作为循时自控释药物共递送系统（图1）。在肿瘤干样细胞低氧环境下，聚合物胶束先释放全反式维甲酸，诱导肿瘤干样细胞向子代非干样细胞分化，降低其耐药性，增加其对化疗药物的敏感性。在分化过程中，胞内线粒体生物合成加快，活性氧升高，聚合物胶束响应活性氧变化，适时释放喜树碱，高效诱导分化的肿瘤干样细胞凋亡。而在肿瘤非干样细胞中，聚合物胶束可响应低氧和高活性氧微环境快速释放两药，杀死细胞。研究表明，共载全反式维甲酸和喜树碱的循时自控释聚合物胶束在富含乳腺癌干样细胞的原位乳腺癌小鼠模型中展现出优异的抑制肿瘤生长及术后复发和转移的协同治疗效果。这种针对肿瘤干样细胞在未分化和分化状态下以及肿瘤非干样细胞中生理信号变化循时调控分化诱导剂和化疗药物释放的策略，解决了两药共同递送和不同作用机制的矛盾，丰富和拓展了高效药物共递送技术，为源于肿瘤干样细胞的异质性耐药肿瘤治疗提供了新策略。
图1. 循时自控释药物共递送系统用于肿瘤干样细胞相关异质性肿瘤治疗的示意图
该研究工作获得国家自然科学基金面上项目、国家万人计划青年拔尖人才、教育部霍英东教育基金会青年教师基金、江苏省自然科学基金杰出青年基金、中国科协青年人才托举工程、中国药科大学双一流学科创新团队和天然药物活性组分与药效国家重点实验室研究课题的资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41565-020-00793-0
（供稿单位：科学技术处，撰写人：沈诗洋）