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孔令义团队在APSB发表最新研究成果

作者:发布时间:2021/08/23 11:33访问量:10

近日,国际知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica BIF11.413)在线发表了中国药科大学中药学院孔令义教授团队的最新研究成果“Enhanced tumor homing of pathogen-mimicking liposomes driven by R848 stimulation: A new platform for synergistic oncology therapy”。我校硕士研究生程小贝和博士研究生余培为本文的共同第一作者,孔令义教授和张超副研究员为本文通讯作者,中国药科大学为本文唯一通讯单位。

鬼臼毒素(POD)是从小檗科鬼臼属植物中提取分离得到的一种具有良好抗肿瘤活性的木脂类成分。研究表明鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性,却因极差的水溶性、严重的不良反应和较低的耐受剂量在临床应用中受到限制。鬼臼毒素的衍生物如依托泊苷和替尼泊苷已被合成并在临床上用于治疗多种癌症,包括小细胞肺癌、急性单核细胞白血病和乳腺癌。然而,它们也带来一些副作用,包括严重的骨髓抑制和胃肠道疾病。因此,为解决鬼臼毒素溶解度低、毒性大、体内生物利用率低等问题,有必要采用制剂学手段对其进行改造,实现药物的减毒增效。

基于中性粒细胞的纳米药物肿瘤靶向递送系统研究已经取得了显著的进展。近年来提出的“赋予载药纳米粒病原体特性”是一种修饰纳米粒使其能在体内原位劫持中性粒细胞的新兴策略。然而,在现有的研究中运用的细菌外囊泡因产量低、提取过程复杂而在实际应用中受到了限制。在本研究中,该团队设计并制备了支原体细胞膜(MM)融合的负载鬼臼毒素的脂质体纳米粒(MM-LPs-POD),使其在体内高效、特异性地靶向中性粒细胞。该设计预先注射负载TLR7/8激动剂的R848脂质体(LPs-R848),提前激活体内的中性粒细胞并刺激肿瘤部位炎症的发生。实验结果表明LPs-R848能显著上调血液和肿瘤中中性粒细胞的比例,并在肿瘤部位形成胞外诱捕网,而MM-LPs-POD可以在体内高效劫持中性粒细胞并被其运输积累于肿瘤部位。LPs-R848MM的双重神助攻促进了中性粒细胞对载药纳米粒的摄取,也提高了肿瘤靶向递送的效率。在小鼠原位三阴乳腺癌模型中,这一包载了鬼臼毒素的纳米药物递送系统(MM-LPs-POD)有效抑制了乳腺癌的发展和肺转移,解决了鬼臼毒素临床应用中因剂量大而导致的系统毒性问题。这一新颖的纳米药物递送策略为抗肿瘤免疫激活剂和基于中性粒细胞的化疗药物递送系统的联合应用提供了依据;也为提高难治性三阴乳腺癌的疗效、改善抗肿瘤活性天然产物的生物利用度提供了理论依据和实验基础。


该研究工作获得国家自然科学基金面上项目、学校双一流项目、教育部项目、重大新药创制专项等资助。

文章链接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.08.018

(供稿单位:中药学院;撰写人:张超)


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