欢迎访问中国药科大学科学技术处官网     今天是

Angew Chem|徐进宜/徐盛涛团队发表疏水标签型蛋白降解剂最新研究成果

作者:发布时间:2023/02/10 12:09访问量:704

近日,国际著名化学类期刊Angewandte Chemie International Edition(IF:16.823)以HotPaper的形式在线发表了我校药学院徐进宜/徐盛涛团队题为“Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied inProtein Degradation”的最新科研成果。药学院药物化学系徐盛涛副教授、徐进宜教授、姚鸿副教授为本文共同通讯作者,2020级博士研究生谢绍文为该论文第一作者,中国药科大学为该论文唯一通讯单位。

自2001年首次报道蛋白水解-靶向嵌合体(PROTACs)分子以来,靶向蛋白降解(TPD)技术已成为一种针对难治性致病蛋白的有效策略。随着PROTACs代表分子ARV-110和ARV-471临床数据的披露,更激发了学术界及产业界对TPD技术的兴趣和热度。与PROTACs技术相比,目前人们对疏水标签(Hydrophobic Tag, HyT)技术的机理研究以及临床应用相对较少。虽然已有一些不同结构类型的疏水标签被报道,但大多数疏水标签的理化性质或药代性质不佳。此外,低生物利用度导致目标蛋白降解不完全,这些都成为疏水标签分子开发和临床应用面临的主要挑战。

课题组在前期研究的基础上(J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140),为克服靶向间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)的PROTAC降解剂Q2因分子量较大导致生物利用度过低等成药性问题,以ALK抑制剂Alectinib的母核苯并咔唑为骨架,通过与各类结构新颖的疏水标签相连接,设计并合成了一系列新型的疏水标签降解剂。并进一步通过对ALK亲和性、抗细胞增殖活性以及降解能力的实验考察,筛选发现了降冰片烯是一种优良的疏水标签片段,可用于蛋白降解分子的研究。通过继续对连接链长以及结构中双键等进行系统构效关系探索研究,最终确定疏水标签Hyt-9为优选分子,从而开展了进一步的降解实验考察和作用机制研究。最后,课题组继续将降冰片烯应用于ALK靶点的另外两种抑制剂Ceritinib和Brigatinib的研究,同样发现蛋白降解剂Hyt-11 和Hyt-12可以靶向降解ALK蛋白。此外,研究还发现该疏水标签还可应用于难治性靶标EZH2,论文中基于EZH2抑制剂Tazemetostat设计的疏水标签分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同时,也显著提升了抗肿瘤细胞增殖活性。以上研究结果提供了一种新型的成药性优良的疏水标签,进一步拓宽了蛋白降解技术的应用范畴。

上述工作得到了国家自然科学基金(No. 82173672)、江苏省研究生科研与实践创新计划项目(KYCX22_0814)和中国药科大学双一流建设项目(CPUQNJC22)等经费的支持。

原文链接:https://doi.org/10.1002/anie.202217246

新型疏水标签的作用原理及其应用示意图

(供稿单位:药学院,撰写人:刘华,审稿人:黄欣)


版权所有:中国药科大学科技处 玄武门校区:南京市童家巷24号 中国药科大学科技处 邮编210009;江宁校区:南京市江宁区龙眠大道639号 邮编:211198
办公电话:纵向事务83271516 、83271310 横向事务83271512、83271388 专利报奖83271512、83271487 邮箱:cpukjc@cpu.edu.cn