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李萍、刘群、齐炼文在Nature Communications报道NF-κB2(p52)调控肝糖异生的分子作用机制

作者:发布时间:2019/09/24 10:26访问量:10

    胰岛素和胰高血糖素是人体内血糖调节的最重要激素。与胰岛素相对抗,胰高血糖素起着增加血糖的作用,空腹时血糖调节主要依赖胰高血糖。2型糖尿病患者中,胰高血糖素的分泌量较健康机体显著升高。临床前研究中发现,当敲除小鼠的胰高血糖素受体后,即使小鼠发生胰岛β细胞损害或胰岛素缺失也不会引发糖尿病症状。这些结果强烈提示了胰高血糖素在糖尿病发生中的关键作用,引发了人们对于糖尿病发病机制的新认识。胰高血糖素主要依赖 cAMP/PKA信号通路通过促进肝糖异生和糖原分解来升高血糖。但有关该信号通路的调控机制尚不完全清楚。

    近日,Nature Communications志在线发表了来自中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室、临床代谢组学中心李萍、刘群、齐炼文的合作研究成果Inactivation of NF-κB2 (p52) restrains hepatic glucagon response via preserving PDE4B induction(论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-12351-x.pdf )。李萍、刘群、齐炼文是该论文的通讯作者,我校2019届博士毕业生张文松是第一作者。NF-kB2p52)是非经典NF-kB 通路关键节点蛋白,糖尿病的发病过程与低度持续性炎症密切相关,基于此,该研究提出假说:p52参与调控了胰高血糖素介导的肝糖异生。围绕这一假说,作者开展了三方面的工作:p52能否参与调控肝糖异生?若参与,具体机制是什么?能否通过药物干预p52调节肝糖异生?

    该研究从临床数据出发,利用长期高脂饲喂、短期高脂饲喂和胰高血糖素刺激等多种动物模型诱导小鼠肝糖异生的过度激活,采用基因沉默技术进行全身或肝脏特异性敲降,发现敲降p52能够明显改善小鼠肝糖异生的过度激活;相反,过表达p52能够进一步放大胰高血糖素介导的肝糖异生,证实了p52在胰高血糖素介导的肝糖异生中发挥着重要作用。在分子机制上,发现胰高血糖素可以直接激活p52并促进p52入核,p52抑制PDE4B转录从而使PDE4B表达下降,引起细胞内cAMP含量升高,堆积的通过PKA-CREB通路启动糖异生关键酶G6pasePEPCKPGC-1α的基因转录,放大胰高血糖素信号通路(图1)。一线降糖药物二甲双胍和中药人参皂苷Rb1能够抑制高脂饲喂和胰高血糖素直接刺激造成的糖异生过度激活,且部分依赖于抑制p52的活化发挥降糖作用(图1)。

  


1 NF-kB2p52)调控肝糖异生的机制及药物干预

  

该研究揭示了非经典NF-kB 通路中关键节点蛋白p52参与调控胰高血糖素介导肝糖异生的具体机制,为糖尿病的防治提供了新的思路;对一线降糖药物二甲双胍和中药人参皂苷Rb1通过抑制p52 活化发挥降糖作用进行了研究,为降糖药物的筛选提供了潜在靶点。


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