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陆涛团队、吴照球团队在Science Advances报道最新合作研究成果

作者:发布时间:2020/04/24 08:03访问量:10

近日,理学院陆涛团队、基础医学与临床药学学院吴照球团队在Science Advances上发表题为“A potent CBP/p300-Snail interaction inhibitor suppresses tumor growth and metastasis in wild-type p53-expressing cancer的合作研究论文(全文链接https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaaw8500)。李红枚(2017年进站博士后)、毕嫣然(2019届硕士)、李阳(2018级硕士)为共同第一作者,陆涛教授、吴照球教授为共同通讯作者。基临院院长郭青龙教授、理学院陈亚东教授、江苏省妇幼保健院院长王水教授、乳腺肿瘤科主任医师谢晖教授对该工作亦有重要贡献。

团队前期研究表明,上皮-间质转化(EMT)相关转录因子Snail多种恶性肿瘤组织中异常高表达,其表达水平与携带野生型p53病人的肿瘤进程和不良预后正相关;敲除Snail基因通过上调野生型p53信号通路抑制肿瘤发生、发展及转移。传统上,Snail被认为是“不可药性”靶点,而直接靶向Snail蛋白小分子抑制剂迄今未见任何报道。基于此,团队开展了基于Snail晶体结构的化合物设计、合成和筛选工作,并最终获得候选化合物CYD19。研究发现,CYD19Snail蛋白进化上保守的174位精氨酸高效结合,在几十纳摩水平即可显著抑制多个肿瘤细胞系Snail蛋白表达,其机制是化合物与Snail蛋白结合后干扰乙酰转移酶CBP/p300Snail结合,导致后者失去乙酰化保护而被泛素化降解。进一步的研究发现,CYD19通过抑制Snailp53信号轴而遏制肿瘤细胞体内外生长、通过抑制Snail介导的EMT进程而遏制细胞侵袭及远处转移(见下图)。CYD19作为全新结构CBP/p300-Snail蛋白互作抑制剂,是首个报道的直接靶向Snail蛋白小分子候选化合物。该首创(first-in-class)化合物的发现更正了传统上认为Snail是“不可成药”的靶点的认识,将为转移性肿瘤(特别是表达野生型p53肿瘤)治疗提供新选择,具有重要的基础和社会意义。

该项工作受到了国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金“杰出青年”项目、江苏省“双创”计划创新团队与创新个人项目、学校“双一流”创新高峰团队项目、国重实验室自主创新项目等资助。

(供稿单位:基础医学与临床药学院,撰写人:何聿娴)


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