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来茂德、李菁团队发现:新冠病毒S蛋白关键位点突变或与病毒传染性相关

作者:发布时间:2020/06/02 03:40访问量:10

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)为何具有高传染性?疫苗和药物设计如何寻找关键靶点?日前,中国药科大学生命科学与技术学院李菁副教授和来茂德教授合作在预印本bioRxiv发表了SARS-CoV-2最新研究工作——Infection Groups Differential (IGD) Score Reveals Infection Ability Difference between SARS-CoV-2 and Other Coronaviruses(该工作的第一作者是宋紫薇、周星辰和蔡元源,通讯作者是李菁和来茂德)。研究表明,某些位点的氨基酸变化能够显著影响SARS-CoV-2S蛋白与ACE2受体的结合能力,而这些位点对防治SARS-CoV-2的药物开发和疫苗设计具有非常重要的意义。

S 蛋白全称为刺突蛋白(spike protein),是冠状病毒的一种表面蛋白。ACE2全称为血管紧张素转化酶2angiotensin-converting enzyme2),是体细胞与冠状病毒结合的关键部分。S蛋白与ACE2的结合程度直接关乎病毒的感染力和致病性。如果把S蛋白与ACE2比作恋爱初期的情侣,S蛋白与ACE2一旦“牵手成功”,“恋爱”进展顺利,病毒便会成功“入侵”。而两者关系越密切,病毒的感染能力就越高。该研究首先针对91株代表性冠状病毒,分析了高致病性的冠状病毒(SARS-CoV-2SARS病毒和中东呼吸综合征MERS病毒)和低致病性(HCoV-OC43HCoV-HKU1HCoV-229EHCoV-NL63)人类冠状病毒(仅引发普通感冒),以及具有代表性的83株对人没有感染能力的冠状病毒之间S蛋白的序列差异以及进化关系。通过定义感染性组间差异性得分(IGD),来评价S蛋白序列上每个氨基酸残基差异对冠状病毒感染能力的影响。即IGD分值越大,则该位点成为冠状病毒感染人类的高危突变位点的可能性就越大。和SARS等其他类型的冠状病毒相比,为何新冠病毒有更高的感染性?研究结果表明,SARS-CoV-2S蛋白上共有40个高IGD分值的位点,其中有9个极高IGD分值位点分布在S蛋白与人的ACE2受体结合的受体结合区(RBD)。这意味着某些关键位点直接关系着病毒的感染活力,也与药物的研发和疫苗研制直接相关。因此,只要控制其中几个关键位点,就能有效抑制病毒与体细胞ACE2的结合。

如果新冠病毒发生变异,疫苗研制出来是否依然具有针对性?研究团队根据公共数据库(截止2020325日)收载1,058个患者SARS-CoV-2病毒株的高质量测序数据,发现40个高IGD分值位点在已经测序的SARS-CoV-2序列中相当保守,仅有4个病毒株在其中2个位点发生了变化,从概率上为罕见突变,这意味着针对S蛋白设计的疫苗对现有新冠病毒的免疫保护应该有效。据李菁副教授介绍,目前团队的工作主要是基于冠状病毒序列的生物信息学分析得出的结论。即基于现代基因测序技术及大数据分享平台对冠状病毒病毒进行分门别类的比较,从而了解SARS-CoV-2病毒高传染力来源的“前世今生”,此外,依靠强大的生物信息学及分子模拟技术,可一定程度预测病毒的高危突变方向并进行风险评估,为相关药物疫苗研发提供初步理论依据。李菁副教授表示,“目前,我们正在通过构建假病毒突变体的方法进行感染力的生物学验证,希望能够得到更加坚实结论。”

不同感染能力冠状病毒S1亚基的IGD打分曲线 

原文地址:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.12.090324v1

(供稿单位:宣传部,撰写人:吴旻玥)




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