项目名称

以肠道菌群为靶点的陈皮多甲氧基黄酮

申报类别

中药创新药

适应症

高脂血症、代谢综合征

研究进度

完成纯化工艺、药效学、质量标准、急毒等实验

专利情况

ZL201610827946.4、ZL201510609588.5、201610827920.X、201610827919.7

项目简介

中医药防治高血脂相关代谢性疾病疗效显著、副作用小，具有独特优势。从天然药物中开发新的降血脂药物，对提高我国人民的健康水平具有十分重要的意义，同时将产生巨大的社会效益和经济效益。陈皮是我国常用传统中药材之一，具有理气健脾、燥湿化痰的功效，所含化学成分包括二氢黄酮苷类如橙皮苷、芸香柚皮苷，多甲氧基黄酮类如川陈皮素、橘皮素，及挥发油、生物碱等。

本课题组近年来围绕陈皮活性成分与质量控制开展了系列研究，获得授权发明专利2项。课题组首次从陈皮药材提取和纯化了总多甲氧基黄酮（PMF）部位（含量>60%），发现陈皮PMF部位具有显著的降血脂作用，活性与阳性药洛伐他汀相当，其作用靶点为肠道菌群，陈皮PMF给药后能改善肠道菌群结构紊乱，并且安全无毒副作用。

前期研究已完成：①建立了从陈皮中快速、高效、稳定纯化多甲氧基黄酮的制备工艺；②发现陈皮PMF对西式饮食诱导的高脂血症具有显著降低体重和血脂、改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗，活性与洛伐他汀相当；③通过VBA宏语言空白基质扣减程序、改良质量亏损的代谢物筛选过滤窗，完成了陈皮PMF大鼠体内代谢规律研究；④完成基于代谢组学与肠道菌群的陈皮PMF降血脂作用机制研究，陈皮PMF改善高脂诱导的肠道菌群结构紊乱，使厚壁菌门与拟杆菌门比值降低。抗生素抑制和肠道菌群移植实验显示陈皮PMF降低高脂依赖于肠道菌群。陈皮PMF能显著富集具有降血脂活性的Bacteroides Ovatus等拟杆菌属细菌，并减少支链氨基酸和芳香族氨基酸入血水平，并进一步作用于mTOR/s6k/SREBPs信号通路而降低血脂表型。

前期研究已完成：①建立了从陈皮中快速、高效、稳定纯化多甲氧基黄酮的制备工艺；②发现陈皮PMF对西式饮食诱导的高脂血症具有显著降低体重和血脂、改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗，活性与洛伐他汀相当；③通过VBA宏语言空白基质扣减程序、改良质量亏损的代谢物筛选过滤窗，完成了陈皮PMF大鼠体内代谢规律研究；④完成基于代谢组学与肠道菌群的陈皮PMF降血脂作用机制研究，陈皮PMF改善高脂诱导的肠道菌群结构紊乱，使厚壁菌门与拟杆菌门比值降低。抗生素抑制和肠道菌群移植实验显示陈皮PMF降低高脂依赖于肠道菌群。陈皮PMF能显著富集具有降血脂活性的Bacteroides Ovatus等拟杆菌属细菌，并减少支链氨基酸和芳香族氨基酸入血水平，并进一步作用于mTOR/s6k/SREBPs信号通路而降低血脂表型。这些为本项目开展陈皮多甲氧基黄酮降血脂新药的临床前研究奠定了基础。