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Nature Communications|孔令义/王凯波团队发表最新研究成果

作者:发布时间:2022/10/14 05:14访问量:10

20221012Nature CommunicationsIF:17.694在线发表了我校中药学院孔令义教授/王凯波研究员团队最新研究成果:Structural Insight into the Bulge-containing KRAS Oncogene Promoter G-Quadruplex Bound to Berberine and Coptisine。特聘研究员王凯波和博士后刘玉霜为文章的共同第一作者,孔令义教授和王凯波研究员为本论文的共同通讯作者,中国药科大学为第一通讯单位。论文的主要合作者还包括杨鸣华教授、颜廷东教授、夏元铮副教授以及王莹莹、李意普、肖成梅、李金柱在读研究生等。

突变和过表达KRAS蛋白,引起癌细胞异常增殖、分化、迁移、存活和多药耐药性等问题,是抗癌药物研发的重要靶点和研究热点。但是,KRAS蛋白没有合适的小分子结合口袋,直接靶向该蛋白开发抗癌药物极具挑战性KRAS蛋白一度被认为是“不可成药”蛋白,故研发其他KRAS通路靶向抑制剂尤为重要。研究发现,KRAS癌基因的启动子区域含有一段富含鸟嘌呤的DNA序列,在生理条件下,可以形成DNA G四链体结构(KRAS-G4)。KRAS-G4KRAS基因的表达具有调控作用,且可作为小分子化合物的作用靶点。但是,小分子化合物与KRAS-G4如何结合,一直未能得到解决,严重阻碍了针对KRAS-G4进行小分子药物设计和合成的研究。孔令义教授/王凯波研究员团队,从2020年开始,致力于寻找KRAS-G4的小分子抑制剂,并解析它们的复合物结构。经过两年的研究,20221012日,该团队在Nature Communications上报道了KRAS-G4与天然产物小檗碱和黄连碱结合的复合物结构,该工作为研发以KRAS-G4 为靶点的小分子药物提供了重要的理论依据和物质基础。

团队研究者广泛采用NMRECDFluorescenceEMSA等实验解析了更接近生理条件下的自由态KRAS-G4结构。进而以解析的KRAS-G4为模型,筛选发现天然产物小檗碱和黄连碱能够结合并稳定该KRAS-G4结构。进一步,研究者采集各种2D NMR 图谱(包括NOESYCOSYHSQC等),结合分子动力学模拟,解析了KRAS-G4天然产物小檗碱和黄连碱结合的复合物NMR溶液结构。此外,研究者通过癌细胞增殖抑制活性测试和mRNA表达水平测试,证明了这两个生物碱化合物能够显著抑制KRAS mRNA的表达水平。该工作为以KRAS-G4新靶点小分子药物研究提供了重要的物质理论基础和新思路

该研究工作获得国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金、江苏省双创人才项目、中国药科大学高层次引进人才启动基金等资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-33761-4


KRAS-G4与天然产物小檗碱和黄连碱的相互作用和结构分析示意图

供稿单位:中药学院;撰写人:张勇强、陈志远,审稿人:吴旻玥)




 


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